叶定伟：晚期癌用药进展盘点

末期腺癌暴发移转到或者顶多抵抗是以外腺癌疗程里极为复杂化的问题。全身疗程的手段都有荷尔蒙疗程、复发、自体疗程及放射性核素等。对于某些特殊病症亚群，另行型蛋白质质靶向药物PARP依赖性剂和PD-1/PD-L1依赖性剂的中后期复发结果也是更为令人鼓舞的。本文就2019上半年末期腺癌领部份延疗程的研究成果成效作一总结性回顾。国际上腺癌在我国成人里的肾腺癌呈急剧上升势态，肾腺癌增很高和人口老龄化、社会生活方式西方化有关。末期腺癌暴发移转到或者顶多抵抗是以外腺癌疗程里极为复杂化的问题。近来基础和药理学研究成果早就证实了部分腺癌成效的关键动力因子，大量制药将要急剧被研发或者早就批准后上市（表1），末期腺癌病症的生存环境污染生存环境污染不下早就得到相当大强化。本文回顾总结了2019上半年末期腺癌疗程领部份延的一些重要研究成果成效。

1 雄荷尔蒙细胞因子靶向疗程

大多腺癌就会随着时间段的很短无论如何地发展为顶多抵抗性腺癌（CRPC），在移转到性腺癌里很多病症在放弃雄荷尔蒙丧失疗程（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年里就有可能暴发。以外AR讯号转导通路几乎是成效期腺癌的研究成果邻近地区。

1.1 依赖性雄荷尔蒙的生物合成

阿比特龙有（Abiraterone）是CYP17A1的依赖性剂，同时靶向17a-苯丙氨酸和17，20-裂解酶活性，从而依赖性残留的雄荷尔蒙合成。2011年起阿比特龙有相继被欧洲药物管理者局和食品药物管理者局批准后运用于乔尔他赛复发后的移转到性顶多抵抗性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病症的疗程以及没放弃过复发的mCRPC病症的疗程。以外阿比特龙有的研究成果信息化在末期腺癌的联合行动病患里。LATITUDE研究成果终期结果推测阿比特龙有联合行动强的松＋ADT对比ADT疗程在移转到性顶多依赖性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能相当大生存环境污染荣膺益。亚两组结果推测，阿比特龙有联合行动强的松＋ADT疗程对于很高负荷mCSPC病症总生存环境污染荣膺益相当大，但对于很高负荷mCSPC病症对比ADT疗程没相当大荣膺益[1]。

1.2 雄荷尔蒙细胞因子堵塞

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR依赖性剂，已荣膺批准后运用于放弃/没放弃乔尔他赛复发的CRPC病症的疗程。在扩展到mCRPC病症的III期AFFIRM实验、PREVIL实验里，无论是在乔尔他赛复发前后用作恩杂鲁胺，都能使mCRPC病症生存环境污染荣膺益。在扩展到无移转到CRPC病症的PROSPER实验里，2019年Lancet oncology的更换研究成果结果推测恩杂鲁胺不仅可以缩短病症生存环境污染时间段，同时还必需缩短病症的社会生活质量可视化量表时间段，（恩杂鲁胺两组vs安慰剂两组，22.11个年初vs 14.75个年初，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是一代的口服AR依赖性剂，它能从部份部与AR的配体升华部份延升华，并企图AR易位、DNA升华及AR介导的转录数据流。以非移转到性CRPC为研究成果对象的SPARTAN实验扩展到了1207例很高移转到危险性的CRPC病症，病症按2：1随机分两组，在放弃雄荷尔蒙丧失疗程的基础上分别放弃阿帕鲁胺（240mg/天）或者安慰剂的疗程，研究成果结果推测阿帕鲁胺两组无移转到里位生存环境污染时间段为40.5个年初，安慰剂两组为16.2个年初（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺两组的无症状成效时间段也相当大长于安慰剂两组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺运用于疗程mCSPC的III期复发TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次里期分析提示阿帕鲁胺两组无影像学成效生存环境污染百分比相当大很高于安慰剂两组[4]，2019年9年初阿帕鲁胺荣膺FDA批准后运用于移转到性顶多依赖性腺癌的疗程。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄荷尔蒙细胞因子拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较很高，对A型γγ氨基丁醇的亲和力也较很高，中后期复发的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7年初达洛鲁胺荣膺FDA批准后运用于疗程非移转到性CRPC病症，这主要是基于ARAMIS的III期复发结果。ARAMIS共计扩展到1509名非移转到性mCRPC病症，在达首次观察终点的分析里达洛鲁胺两组无移转到成效时间段为40.4个年初，安慰剂两组为18.4个年初（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极雄荷尔蒙疗程

腺癌肝细胞可以通过改变AR扩充、基因突变和翻译后修饰等行为来管控AR活性，从而充分利用慢性雄荷尔蒙的丧失环境污染。但是同时很高荷尔蒙环境污染和AR过度表示就会导致CRPC肝细胞在超生理水平的雄荷尔蒙环境污染下脆性增加，全面性依赖性DNA复制、诱导单链DNA断裂，从而依赖性肝细胞生长、促进介导。荷尔蒙注射液联合行动ADT的双极雄荷尔蒙疗程（bipolar androgen therapy，BAT）可以荣膺得很高/很高水平睾丸荷尔蒙之间的迅速循环。针对恩杂鲁胺成效后的mCRPC病症用作BAT研究成果的II期研究成果（NCT02090114）除此以外达致了其主要终点，病症（n = 30）每4周放弃环戊丙醇荷尔蒙（400mg透析）联合行动ADT疗程，入两组成年人30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可计算结核病实际上影像学催化。在BAT成效后病症再次放弃恩杂鲁胺疗程[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特龙有抵抗的mCRPC病症随机分配到恩杂鲁胺两组和BAT两组，并认为BAT疗程可以强化mCRPC病症影像学无成效生存环境污染期（NCT02286921）。近来的研究成果推测不具备DNA损伤后重建（DNA damage repair，DDR）蛋白质质和/或肝细胞周期管控之部份蛋白质质基因突变的腺癌里BAT治果更为优越[8]。

2 化学治疗

乔尔他赛（Docetaxel）是mCRPC病症里首个缩短总生存环境污染的复发药物，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病症的标准疗法。对于mCSPC病症，特别是负荷很高的病症，放弃乔尔他赛复发和ADT联合行动，OS必需明显荣膺益[9]。多里心II期随机研究成果乔尔他赛联合行动恩杂鲁胺对比乔尔他赛单药中卫疗程mCPRC病症的CHEIRON研究成果也于2019年ASCO发布研究成果结果，乔尔他赛联合行动恩杂鲁胺6个年初病症没成效不下相当大大幅提很高，研究成果达致其主要终点，并推测乔尔他赛联合行动恩杂鲁胺可行且安全可耐受，但并没大幅提很高OS[10]。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成细胞器蛋白质升华金合欢苯基，在扩展到用作乔尔他无缘成效的mCRPC病症的PICPIC III期复发里，卡巴他赛比起米索蒽醌相当大强化了OS（卡巴他赛两组15.1个年初，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌两组12.7个年初，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 自体疗法

主动自体脱逃可保护其易受自体细胞的检查和斩坏。脱逃机制都有自体依赖性肝细胞（调节性T肝细胞和髓样依赖性肝细胞）、可溶性因子（白介素-6、白介素-10，微血管内皮介素和升华介素等）和讯号诱导除此以部份（自体均会），自体疗程是通过增强或重另行触发抗自体力来达致杀伤肝细胞的用意。

3.1 疗程性疫苗

Sipuleucel-T是第一个荣膺批准后的自体疗程疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC成人里推测出生存环境污染荣膺益。Sipuleucel-T由被重两组相结合蛋白质体部份触发的自体部份周血单核肝细胞两组成，该相结合蛋白质构成与醇性粒-巨噬肝细胞集落刺激因子相结合的醇性磷醇酶。IMPACT III期实验推测Sipuleucel-T两组病症里位生存环境污染期比起对照两组缩短了4.1个年初。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准后运用于CRPC的疗程。

3.2 自体均会依赖性剂

自体均会是自体细胞里的刺激性或依赖性性分子，自体均会必需企图宿主自体细胞对腺癌肝细胞作出催化。依赖性性均会分子的阻滞必需触发自体细胞查杀肝细胞，这已成为腺癌症自体疗法的另行最终目标。伊匹木透析（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆抗体，CTLA-4是一种必需下调自体细胞功能的蛋白质细胞因子。在扩展到没放弃过复发、无肉块移转到的mCRPC病症的III期复发都没提示伊匹木透析比起安慰剂不具备生存环境污染优势。以外伊匹木透析的研究成果主要集里在联合行动病患疗程末期腺癌。Nivolumab是针对程序性死亡细胞因子（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆抗体，可企图PD-L1与酪氨酸T肝细胞上的PD-1升华，从而使自体细胞攻击腺癌肝细胞。今年发布的Nivolumab联合行动依匹莫透析疗程乔尔他赛没复发前/复发后成效的mCRPC的II期复发随访6个年初后的分析结果提示，没用作复发、从部份部用作该两复合的病症与用作复发后再用作该两复合的病症前提缓解不下（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重两组缺陷或里位基因突变负荷病症的ORR较很高[11]。在FDA批准后PD-1依赖性剂Pembrolizumab运用于实际上MMR遗漏的任何两组织学后， Pembrolizumab被运用于疗程DNA错配重建（mismatch repair，MMR）和/或微安东星反常（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病症[12]。在一项扩展到23名mCRPC病症的Ib期实验里，单药用作Pembrolizumab的总体缓解不下为13％（n=3），9名病症（39％）病情平稳。这些初步数据促成了KEYNOTE-199研究成果（NCT02787005）的积极开展，该研究成果扩展到的病症为不具备可计算软两组织病灶的mCRPC病症和仅软组织移转到的病症，2019年发布的里期观察结果推测Pembrolizumab推测出抗活性和一定的结核病控制不下，耐用性可放弃，有希望观察到病症OS荣膺益[13]。除PD-1依赖性剂部份，PD-L1依赖性剂也是以外的研究成果邻近地区。研究成果mCRPC病症的靶向PD-L1的人源化抗体Atezolizumab联合行动恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期实验也将要顺利完成里（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP依赖性剂

在实际上DNA重建遗漏的肝细胞里，依赖性核苷酸腺苷二磷醇核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤肝细胞。对传统疗程不敏感的mCRPC病症用作PARP依赖性剂玛拉帕利（Olaparib）疗程有着较很高的催化不下，尤其是在不具备DNA重建遗漏的病症亚群里。在这项研究成果里，实际上DNA重建蛋白质质纯合子遗漏、危害基因突变或两者原则上有的病症里88%对玛拉帕利有催化，DNA重建蛋白质质都有BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血蛋白质质和CHEK2。全面性比较实际上BRCA1/2与ATM基因突变的mCRPC病症对玛拉帕利的催化，相比不具备ATM基因突变的病症，带有BRCA1/2基因突变的mCRPC病症放弃玛拉帕利疗程后PSA催化更好，PFS加长，ATM基因突变型mCRPC病症则需要全面性尝试其他处方药[14]。玛拉帕利联合行动阿比特龙有对比单药阿比特龙有在mCRPC病症里的PROPEL III期复发（NCT01972217）以外早就启动，入两组病症按照1：1的百分比随机入两组玛拉帕利联合行动阿比特龙有或者单药阿比特龙有两组，主要研究成果终点为PFS，次要终点为至不足之处疗程的时间段或者死亡[15]。指标Pembrolizumab联合行动玛拉帕利在没放弃乔尔他赛疗程的mCRPC病症里耐用性的实验仍在顺利完成里（NCT02861573）。此部份，其他几种PARP依赖性剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA重建遗漏的mCRPC病症的耐用性及也将要指标里。

4 其他

mCRPC病症里痕移转到暴发百分比超过90％，痕移转到的管理者对于预防措施软组织之部份血案至关重要。双膦醇盐必需被转换成到软组织表面，并通过影响斩痕肝细胞生成、肝细胞活和肝细胞痕架动力学依赖性斩痕肝细胞活性，降很高痕之部份血案暴发危险性。核因子kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的细胞因子触发剂是斩痕肝细胞表示的RANK升华肝特异性，是维持软组织放整性的关键讯号分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体，在预防措施痕之部份血案以及延迟首次痕之部份血案的时间段多方面被证实强于苯来膦醇。镭223发射出的α粒子可导致肝细胞DNA损伤。ALSYMPCA实验推测，与安慰剂相比，放弃镭223疗程的mCRPC病症的生存环境污染期有所强化（里位OS 14.0个年初 vs 11.2个年初，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223荣膺得批准后运用于患有mCRPC但无肉块移转到的病症。

5 总结

在过去的几年里，都有阿帕鲁胺在内的数种制药通过迅速审批运用于末期腺癌的疗程，但是关于最佳病患顺序和两复合作法以及接合抗药性如何还需全面性探索。此部份，来作监测结核病的数据流并立即确定成效或特异性更为重要，中卫疗程败北后，不足之处可选择的疗程药物都有另行型荷尔蒙疗程或者另行的复发等需全面性根据简介并升华病症的一般上述情况、更进一步的疗程和药理学催化、预期寿命、社会生活质量等顺利完成综合指标。随着疗程选择的增加，迫切需要对疗程选择顺利完成优化并更好地了解当前药物的排序作法。在正确的时间段、正确的病症里确定正确的疗程方法是末期腺癌疗程的最大挑战。针对不同药物顺利完成头对头的研究成果、指标不同药物两复合的耐用性和的前瞻性随机复发必需帮助我们选择最佳疗程作法。肝细胞的表型特征及遗传学标志的深入研究成果有利于个体化可行性的制定，以导师疗程权衡，强化药理学生存环境污染不下。

的有

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叶定伟

泌尿MDT首席专家学者。复旦大学研究成果所所长、里国抗腺癌协就会泌尿工程技术主任就会主任主任、里国药理学该协就会腺癌署长就会主任主任、里国药理学该协就会尿路上皮腺癌署长就会副部长主任、里国药理学该协就会肾腺癌署长就会副部长主任和自体疗程署长就会副部长主任、里国药理学该协就会常务理事、里国抗腺癌协就会远亲遗传性协作两组副部长主任、NCCN肾腺癌名医简介里国版编写两组副两组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲名医共识署长就会主任、杭州市牙医协就会泌尿部份科牙医分就会副就会长、国科金很高院专家学者、亚太腺癌该协就会（APPS）拒绝执行主任、亚太冷冻部份科该协就会副就会长。

主持国家级、省部级科研基金50余项。发表论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译概论9本，发明专利10项。倡议国际/本土多里心药理学实验和研究成果30余项。以第一放荣膺杭州市国家科技进步奖三等奖、教育部科技成果三等奖、杭州市医学门技奖三等奖、里华拉斯克二等奖，2012年荣膺国家国家科技进步奖三等奖（第三放）。荣膺国家安东计委有突出贡献里青年专家学者、吴阶平泌尿部份科拉斯克、杭州市领军优秀学生、杭州市医学领军优秀学生、杭州市优秀学门带头人、全国安东生质检系统现代化教育工作者称号，享受国务院政府中青年。