NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠之前通过增加胰高血糖素活性升高血糖并降低耐受

2012-5-24日发表在Nature Medicine上的文章：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，所作Liangyou Rui宣称，NF-kB抑制磷酸化(NIK)在极低脂饮食习惯抑制的高血压果蝇和突变敲除高血压果蝇里面，能缩减葡萄糖极低血糖素的活性，从而增极低血糖。

首先，在两种高血压果蝇（极低脂饮食习惯抑制和ob/ob果蝇）肾脏里面，NIK的活性异常增极低，在用TNF-α（造成炎症），H2O2（造成氧化应激），PA（造成肾脂肪变性）诱发果蝇肾原代细胞，NIK的活性也增极低。

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第二：诱发NIK的活性能改善血糖。在NIK全身敲除的果蝇，空腹血糖、抗性和醇抗性相比改善；在肾脏NIK活性选择性诱发的果蝇（最主要极低脂饮食习惯的野生型果蝇和突变敲除高血压果蝇）里面，血糖及其它代谢获得相比改善。

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通过Cre-loxP系统对，在肾脏特异性诱发NIK的果蝇里面，血糖、抗性及醇抗性实验均获得改善；反之亦然，所作将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交形成肾特异性极低表达NIK的果蝇，推测抗性和醇抗性过多。

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第三：NIK通过提极低葡萄糖极低血糖素的活性来缩减肾转化领军。在饥饿长时间下，NIK 敲除果蝇肾异生相比比野生型果蝇低，并且肾异生的两个关键性底物羟基羟基式醇基团底物和6羟基脱氢底物表达值减低；在STZ肝炎模型鼠，由于葡萄糖腺β细胞严重破坏，必须分泌葡萄糖岛素，暨在葡萄糖岛素纠正的情况下，NIK活性诱发的果蝇血糖无论如何获得改善，从而证明NIK不是通过葡萄糖岛素抑止，在肾特异性极低表达NIK的果蝇里面，葡萄糖极低血糖素抗性过多，因此推出NIK通过缩减葡萄糖极低血糖素抑止。

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第四：在高血压果蝇里面NIK介导葡萄糖极低血糖素的活性缩减。在野生型果蝇的肾原代细胞里面，在用TNF-α，H2O2，PA诱发后转为葡萄糖极低血糖素，转化领军相比缩减，糖类采购的关键性底物表达值也增极低；反之亦然，在NIK敲除的果蝇肾原代细胞里面，在用TNF-α，H2O2，PA诱发后转为葡萄糖极低血糖素，转化领军相比减低。

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第五：NIK能羟基化CREB，并且缩减CREB的可靠性。NIK能羟基化CREB，从而使CREB返素化减少，从而使蛋白可靠性缩减。以后有历史文献报道CREB介导糖类。

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总之，高血压除了与开端的IKK-β–NF-κB1瞬时途径有关皆，还与非开端的NIK–NF-κB2途径有关。NIK途径通过缩减葡萄糖极低血糖素的活性来增极低血糖，IKK-β主要是缩减葡萄糖岛素的对抗。在高血压果蝇里面，葡萄糖极低血糖素活性缩减和葡萄糖岛素对抗共同完成导致血糖增极低和抗性减低。因此，NIK可能带进一个属于自己治疗2型肝炎的抗癌药物。

编辑： 冯志华